Darmbacteriën kunnen psyche beïnvloeden

John Cryan (46) geldt als een van de leidende experts op het gebied van de samenhang tussen microbioom, brein en psyche. Hij doceert neurologie aan het University College Cork, in Ierland.

Meneer Cryan, wat weet u over uw darmen?

Weinig, moet ik bekennen. Tot dusver heb ik de verleiding weerstaan om mijn eigen darmflora te analyseren. Natuurlijk weet ik wel dat daar een veelsoortige gemeenschap van microben woont, maar ik ben het soort huiseigenaar dat zijn huurders, zolang het ze goed lijkt te gaan, niet voortdurend in de gaten houdt.

Bent u niet nieuwsgierig? Het microbioom, het totale complex van de ons bewonende microben, is toch uw onderzoeksgebied?

Het zal u misschien verbazen, maar het is helemaal niet zo duidelijk wat ik met de informatie over mijn microbioom zou kunnen aanvangen. Dat geeft u gelijk een idee waar we staan met dit onderzoeksveld. Er is veel opwinding. Het wordt steeds duidelijker dat de darmmicroben een wezenlijke rol spelen, zowel voor onze gezondheid, alsook in veel ziekteprocessen. Maar echt begrepen hebben we deze rol nog niet.

U heeft een boek over het microbioom gepubliceerd. Daarin beschrijft u het als een ongehoord complex systeem dat in voortdurende wisselwerking staat met ons darmweefsel, met ons immuunsysteem en met onze hersenen. Hoe moeten we ons dat voorstellen: is het microbioom een extra orgaan, dat door de medici lange tijd over het hoofd is gezien?

Ja, sommigen spreken over een orgaan. In mijn ogen is het microbioom zelfs nog iets veel groters. Want vergeet u niet: de bacteriën waren er eerst; wij kwamen pas veel later. Wij zijn geneigd ons voor te stellen dat de microben zich in ons lichaam gevestigd hebben. Maar in werkelijkheid is het precies omgekeerd: wij hebben ons gevestigd in hun wereld.

En hoe communiceren onze darmbewoners nu met ons?

Dat beginnen we pas net te begrijpen. Veel van de mechanismen zijn ons nog onbekend. Maar we weten dat de microben om te beginnen direct reageren met het slijm dat de binnenwand van onze darmen bedekt. En dan communiceren ze met de epitheelcellen, dus met de laag cellen die het binnenste van de darm omsluit. Het zal nu beslissend zijn te weten te komen wat voor substantie deze bacteriën afscheiden. Ze lijken op minuscule fabriekjes die louter raadselachtige stoffen maken, die ons lichaam zonder hen niet zou kunnen produceren. Als de darmwand lekt, of op de een of andere manier veranderd is, dan kunnen de bacteriën ook in het weefsel binnendringen en het enterische zenuwstelsel activeren, het zogenaamde tweede brein, dat onze darm als een soort sok omsluit. Dit tweede brein zendt dan op zijn beurt zijn signalen omhoog naar het centrale zenuwstelsel.

Uw bijzondere interesse gaat uit naar de invloed van de microben op onze psychische gezondheid. Wanneer merkte u voor het eerst dat er zo’n verband bestaat?

Ik ben begonnen als stressonderzoeker. Daarom interesseerde het mij hoe stress inwerkt op ons immuunsysteem, en hoe dit weer met het brein communiceert. Vijftien jaar geleden begonnen wij een project om chronische darminfecties (CED) te onderzoeken. Niemand kende de precieze oorzaken van deze kwalen. Maar het viel ons op dat ongewoon veel van de patiënten als baby of jong kind aan stress hadden geleden. Wij ontwikkelden daarom een diermodel voor vroegtijdige stress door pasgeboren muisjes na een paar dagen van hun moeder te scheiden. Dat had niet alleen effecten op het brein, maar ook op het immuunsysteem en tot in de darmen. CED is dus het klassieke geval van een storing in de communicatie tussen darmen en brein.

En waar begint de rol van de microben?

Ja, daar wordt het spannend. Toen wij namelijk de darmflora van deze dieren nader onderzochten, stelden we vast dat de veelsoortigheid ervan gereduceerd was, zelfs nog nadat ze allang volwassen waren. Een storing in de vroege jeugd had het microbioom dus levenslang veranderd.

Is het zeker dat die scheiding van de moeder de oorzaak was?

U heeft gelijk. Dat is nog geen bewijs voor een causale samenhang. Maar toen we de literatuur doorzochten, vonden we een baanbrekend artikel van Japanse collega’s. Die hadden muizen onderzocht die in een steriele omgeving waren grootgebracht en wier darmen derhalve vrij van ziektekiemen waren. Het bleek dat deze dieren extreem gevoelig waren voor stress. Dat betekent dat wij hadden aangetoond dat stress inwerkt op het microbioom, en zij hadden aangetoond dat het microbioom de stressreactie beïnvloedt. Dat lijkt toch erg op een reële wisselwerking, vindt u niet?

En waaruit bestaat die wisselwerking? Hoe merken de microben in de darmen dat het brein daarboven gestrest is?

Dat was voor ons de volgende stap. Wij hebben de vaguszenuw van de dieren, die van het brein naar de periferie en ook tot in de darmen leidt, doorgesneden. En daarmee konden we inderdaad de communicatie onderbreken. Deze zenuw is dus de verbinding waarlangs brein en microbioom met elkaar communiceren.

De wisselwerking tussen het zenuwstelsel, het immuunsysteem en het hormonale systeem wordt al decennia lang door onderzoekers bestudeerd. Hoe komt het dat de rol die microben erin spelen zolang over het hoofd is gezien?

Zoals zo vaak waren ook hier nieuwe technologieën de drijvende kracht achter de kennis. Twintig jaar geleden ontbraken ons domweg de mogelijkheden om het microbioom aan te pakken. We hebben de werking van bacteriën alleen in het geval van pathologische infecties waargenomen – en de werking van het immuunsysteem alleen wanneer een ontstekingsreactie uit de hand liep. Pas nu beschikken we over de technische middelen om ook de alledaagse, niet pathologische communicatie te bestuderen.

U heeft het begrip ‘psychobiotica’ gemunt. Wat houdt dat in?

De betekenis van dit begrip is in de loop van de laatste paar jaar veranderd. Intussen verstaan we daaronder elk soort ingreep in het microbioom die bevorderlijk is voor onze psychische gezondheid. Daarmee wilden we het gangbare concept van de psychofarmaca ter discussie stellen. De wetenschap van de psychobiotica wil ertoe aanzetten om opnieuw na te denken over onze psychische gezondheid. Op een manier die ook de voeding en andere omgevingsinvloeden erbij betrekt.

Heeft u het gevoel dat deze gedachte binnen de wetenschap bijval krijgt?

Er is veel scepsis, en dat is ook goed. Want scepsis spoort ons aan. We hebben inderdaad grote vooruitgang geboekt. Tegenwoordig is er op elk groot congres van de neurowetenschappen een sessie over het microbioom. Tien jaar geleden was dat ondenkbaar.

De bacteriën waren er eerst; wij kwamen pas veel later

Waar gaat het op zulke sessies over?

Vooral over voeding. Dat is een thema dat binnen de psychiatrie snel belangrijker wordt. Afhankelijk van wat we eten, floreren er andere bacteriën in onze darmen, en die zenden dan andere boodschappen naar het brein.

Hoe specifiek zijn zulke boodschappen? In uw boek beweert u dat darmbacteriën zelfs heel concreet boven in het brein pizza kunnen bestellen…

Wat mij helemaal niet zo merkwaardig lijkt. Wij hebben kunnen aantonen dat het brein in bijna elk opzicht wordt beïnvloed door veranderingen in het microbioom: of u nu kijkt naar de elektrische isolatie van de zenuwvezels, of naar de geboorte van nieuwe neuronen, of de vertakking van zenuwcellen – alles wordt mede gereguleerd door microben. Ze beïnvloeden hoe het brein groeit, hoe het zich ontwikkelt, en hoe het veroudert. Er zijn maar heel weinig gebieden in de neurowetenschappen waarin geen invloeden van het microbioom zijn aan te wijzen. En wat onze voorkeuren bij het eten betreft, is er geen reden om ervan uit te gaan dat die niet ontvankelijk zijn voor de signalen die door de microben worden uitgezonden.

Maar bewijzen daarvoor zijn er niet?

Jawel, bij fruitvliegjes tenminste. Onderzoekers in Lissabon konden aantonen dat heel specifieke bacteriën bepalen of die vliegjes een voorkeur hebben voor gist of voor suiker. Maar ongetwijfeld hebben we nog veel meer gegevens nodig om de sturing van onze voorkeuren door de microben beter te begrijpen.

In uw boek gaat u zelfs nog verder. Niet alleen wat we eten, maar ook hoe we ons sociaal gedragen wordt mede bepaald door de microben in onze darmen. Hoe komt u daarbij?

Deze kwestie vind ik bijzonder fascinerend, en ik ben heel benieuwd of het ons zal lukken de puzzelstukjes in elkaar te passen. Dat ons sociale gedrag een invloed heeft op de microben die ons bewonen, ligt voor de hand: als wij in groepen samenkomen, vergemakkelijkt dat het leven van microben, want die kunnen dan makkelijker van de ene gastheer op de andere overspringen. Maar de vraag is: geldt dat ook omgekeerd?Veranderen microben ook ons sociale gedrag?

Ik zal u vertellen wat onze experimentele bevindingen daarover zijn. Als u muizen berooft van hun microbiële bewoners, laten ze een opmerkelijke verandering in hun gedrag zien. Ze zoeken niet meer het gezelschap van hun soortgenoten, en hun interesse voor nieuwe, hun onbekende muizen neemt af. Onderzoekers in Californië en Texas hebben op hun beurt laten zien dat het toedienen van een enkele lactobacillusstam voldoende kan zijn om de sociale tekortkomingen van bepaalde muizen te verminderen.

Dus u beveelt lactobacillus aan tegen autisme?

Zo ver zijn we nog niet. Maar u heeft gelijk: een belangrijk deel van ons onderzoek is inderdaad gericht op autisme en andere storingen in het sociale gedrag – sociale angststoornissen, bepaalde aspecten van schizofrenie, maar ook verlegenheid of simpelweg de vraag of u eerder introvert of extravert ingesteld bent. Dat zijn allemaal dingen die mede vormgegeven zouden kunnen worden door de communicatie tussen brein en microben.

U staat nog helemaal aan het begin, zoals u zegt. Bent u dan al zo ver dat u praktiserende psychiaters concrete aanbevelingen kunt doen?

Absoluut. Om te beginnen kunnen ze hun patiënten aanraden te bedenken wat ze eigenlijk eten. Een studie uit Australië heeft op een indrukwekkende wijze aangetoond dat de toestand van depressieve patiënten significant verbeterde door een voedingsadvies. Het belangrijkste daarbij zijn de ballaststoffen, wat in hoofdzaak betekent: veel groenten. Bovendien is het zaak bepaalde levensmiddelen te vermijden – zoetstoffen bijvoorbeeld, en emulgatoren.

Ook verder kun je uit ons onderzoek praktische aanbevelingen afleiden voor het dagelijks leven. We weten bijvoorbeeld dat aerobics goed is voor het microbioom en slaapgebrek slecht.

Dat klinkt nogal algemeen. Met welke diagnose iemand ook bij de psychiater komt, de aanbeveling luidt: beweging, groente en genoeg slaap.

Zoals gezegd, we staan nog helemaal aan het begin. Het vervelende is dat we tot op heden nog helemaal niet echt weten hoe een normaal, gezond microbioom eruitziet. We weten dus niet in welke richting we moeten sturen. Maar het goede is dat de patiënten zelf iets kunnen bijdragen aan de verbetering van hun gezondheid. Alleen dat al heeft een positief effect op hoe ze zich voelen.

Wereldwijd stijgt het aantal psychiatrische diagnoses. Is die toename misschien ook terug te voeren op verstoringen van het microbioom?

Dat acht ik wel denkbaar. In de voorbije vijftig of zestig jaar is onze levenswijze in het Westen drastisch veranderd – en overwegend op een manier die een negatief effect heeft op ons microbioom. Neem de enorme toename van de antibiotica, de opkomst van kant-en-klaarmaaltijden en industrieel bewerkte levensmiddelen. En daar komt de vele stress in het dagelijks leven nog bij. Dat alles heeft geleid tot een verarming van het microbioom. Intussen ontbreekt het ons aan veel van de bacteriesoorten die nog in de darmen van onze voorvaderen leefden.

Hoe weet u dat?

Omdat collega’s het microbioom van natuurvolken hebben onderzocht, in Tanzania, Malawi en Venezuela. En het interessante is: bij hen heb je praktisch geen chronische darminfecties, geen multiple sclerose. Heel algemeen kun je zeggen: we zien een veel geringere incidentie bij alles wat met infecties te maken heeft. En in het geval dat, zoals ik vermoed, ook depressie op z’n minst tot op zekere hoogte gepaard gaat met ontstekingsprocessen, is het niet moeilijk je een samenhang voor te stellen tussen het verlies van bepaalde microben en de toename van depressies.

Moeders geven via het microbioom signalen aan hun kinderen door

Nog een factor die een schadelijke invloed op het microbioom in onze samenleving zou kunnen hebben, is de toename van keizersnedebevallingen. Bij de natuurlijke geboorte wordt een baby gekoloniseerd door de microben van de moederlijke vagina, bij de chirurgische bevalling niet. Leidt dat tot blijvende veranderingen van het microbioom?

Er is veel dat pleit voor een bevestigend antwoord. Er is een hele reeks studies die laat zien dat het effect minstens zes maanden aanhoudt. Op het laatst konden collega’s hier in Cork zelfs na vier jaar nog verschillen constateren tussen het microbioom van keizersnedebaby’s en dat van natuurlijk geboren kinderen.

En hoe komt u erachter of zulke verschillen ook invloed hebben op de gezondheid?

Wat mij bijzonder interesseert is de kwestie van de kritieke vensters…

… dat wil dus zeggen: of de microben op heel bepaalde momenten ingrijpen in de ontwikkeling van een kind?

Precies. Wanneer het microbioom meteen na de geboorte veranderd is, dan betekent dat dat het zich ontwikkelende immuunsysteem andere signalen krijgt. En inderdaad bewijzen epidemiologische studies eenduidig dat het risico op ziektes die met het immuunsysteem samenhangen, zoals bijvoorbeeld allergieën en diabetes type 1 onder keizersnedebaby’s verhoogd is. Mogelijk geldt hetzelfde ook voor het brein, al is deze kwestie tot dusver minder goed onderzocht.

U bedoelt dus dat het ontbreken van bepaalde moederlijke microben bij keizersnedezuigelingen het risico kan verhogen op neuronale ontwikkelingsstoornissen?

Juist deze kwestie onderzoeken we op dit moment. Bij muizen die per keizersnede waren geboren, konden we duurzame gedragsveranderingen aantonen, en dat terwijl het microbioom van de volwassen dieren niet meer verschilde van dat van de natuurlijk geboren dieren. Dat laat zien dat het er soms niet op aankomt welke microben er vandaag in uw darmen leven, maar welke daar leefden toen u een baby was.

Strikt genomen heeft u dat alleen laten zien bij muizen. Hoe ziet het eruit bij de mens? Heeft u daar ook gegevens over?

Ja, het artikel daarover zijn we nu aan het schrijven. We hebben studenten medicijnen onderworpen aan stresstests en daarbij vastgesteld dat zowel de immunologische als ook de psychische stressreactie bij degenen die door een keizersnede ter wereld waren gekomen sterker was dan bij de anderen.

En u gelooft dat dat terug te voeren kan zijn op de invloed van de microben uit de vroege kindertijd? Is dat niet vergezocht? Kunnen darmbacteriën werkelijk de ontwikkeling van de hersenen beïnvloeden?

Bij dierproeven is dat goed onderbouwd. Onze onderzoeken aan kiemvrij opgegroeide muizen tonen zonder twijfel aan dat microben nodig zijn voor een normale hersenontwikkeling. Over mensen zijn er tot op heden nauwelijks data. Maar de pedriatische neurologen zijn het thema net aan het ontdekken. U kunt zich voorstellen dat de interesse met name bij de producenten van babymelk groot is.

Zou men baby’s na een keizersnede achteraf met een vaginaal uitstrijkje van hun moeder kunnen inenten en ze zo kunstmatig aan hun bacterieflora kunnen helpen?

Dat is al gedaan. En inderdaad konden de microbiële tekorten van de baby op die manier opgeheven worden. Maar het verbond van gynaecologen en kraamverplegers in de VS heeft zich nadrukkelijk tegen deze praktijk uitgesproken, vanwege het gevaar van infectie met streptokokken of andere gevaarlijke ziektekiemen. Daarom richten we ons liever op ingrepen door de juiste voeding. In dierproeven hebben we aangetoond dat je de blijvende gevolgen van keizersnedebevallingen kunt bestrijden door vroegtijdig voeden met bifidobacteriën. Nu werken we samen met de industrie aan het vinden van de juiste receptuur voor menselijke baby’s.

Hoe ver bent u daarmee?

We maken vorderingen. Ik heb me bijzonder verbaasd over de enorme complexiteit van suikers die we in menselijke moedermelk gevonden hebben. Het verrassende is: dit zijn suikers die door de zuigeling zelf helemaal niet afgebroken kunnen worden. Daarmee voedt de moeder dus alleen de bacteriën in de darmen van haar baby. Die fungeren op hun beurt dan als natuurlijke farmafabrieken: ze nemen de suiker uit de moedermelk op en veranderen die in voor het kinderlijk organisme bruikbare substanties, bijvoorbeeld in sialinezuur, dat heel belangrijk is voor de hersenontwikkeling. Deze samenhang zou wel eens medeverantwoordelijk kunnen zijn voor het positieve effect van moedermelk op het IQ en op cognitieve vaardigheden.

CED is het klassieke geval van een storing in de communicatie tussen darmen en brein

Moeders, zegt u, geven via het microbioom signalen voor de geestelijke ontwikkeling aan hun kinderen door. Opent dat niet een heel nieuwe weg van vererving die tot dusver door de wetenschap over het hoofd is gezien?

Dat is een heel actueel thema. Er is veel onderzoek naar de vraag of kenmerken ook op een andere dan de genetische manier van de ene generatie op de volgende kunnen worden doorgegeven. Maar meestal staat daarbij de zogenaamde epigenetica centraal, dus chemische veranderingen in het erfelijk materiaal. De rol van het microbioom werd tot op heden nauwelijks bekeken. Maar wij zijn ervan overtuigd dat die rol er is.

Hoe veranderlijk is het microbioom in de loop van ons leven?

Het is relatief stabiel als het eenmaal volledig gevormd is. Dat toonde bijvoorbeeld een studie van Eric Alm aan, van het MIT in Boston. Zijn postdocstudenten hebben een jaar lang elke dag een steekproef genomen van hun stoelgang en bovendien precies geprotocolleerd wat er net gebeurd was. Hun microbioom bleef gedurende die tijd grotendeels onveranderd. Behalve tijdens de antibioticatherapie die Eric kreeg. Toen ging het aantal bacteriën natuurlijk – roetsj – naar beneden. En ook toen een postdocstudent tijdens een congres in Bangkok een voedselvergiftiging opliep, was er een te verwachten afwijking. Maar zelfs in deze gevallen herstelde het microbioom zich snel.

Hoe gaat het dan bij zo’n antibioticakuur? Als de bacteriën werkelijk zo’n sterke invloed hebben op ons brein als u beweert, dan moet een radicale kaalslag in de darmen toch ons gemoed beïnvloeden? Maar toen ik onlangs na een operatie aan mijn tanden preventief antibiotica nam, heb ik er niets van gemerkt.

Dat is een heel goede vraag. Helaas geldt ook hier: we hebben nog veel te weinig studies. De meeste onderzoeken naar antibiotica werden gedaan met proefpersonen die ziek waren. Bij hen zegt het natuurlijk niet veel als hun psychische toestand niet goed is. Daarom heeft u gelijk: het zou interessant zijn preventief behandelde personen te onderzoeken. Dat u niets gemerkt heeft, hoeft niets te betekenen. Misschien hadden ze u aan stress of andere specifieke experimentele condities moeten blootstellen om subtiele veranderingen in uw psyche te kunnen aantonen, waarvan u zich misschien helemaal niet bewust was.

De titel van uw boek belooft een ‘revolutie’. Wanneer moeten we die verwachten?

Die revolutie is al begonnen. Ik denk dat u dat begrip moet zien tegen de achtergrond van wat er met betrekking tot onze psychische gezondheid in de afgelopen dertig jaar gebeurd is, namelijk bijna niets. We begrijpen psychische ziekten nauwelijks beter dan toen, en wat betreft nieuwe psychofarmaca hebben we nu ketamine, maar dat is het dan ook wel. In deze situatie beseffen de mensen steeds beter dat ook onze levenswijze, onze voeding en de omgeving waarin we leven een heilzame invloed kunnen hebben op onze psychische gezondheid. Met ons psychobiotische uitgangspunt willen we dit inzicht een biologisch fundament verschaffen. En dat is, denk ik, een belangrijke boodschap.

Auteur: Johann Grolle

Der Spiegel
Duitsland | weekblad | oplage 840.000

Een belangrijk onderzoekstijdschrift, opgericht in 1947 en uiterst onafhankelijk, dat verscheidene politieke schandalen aan het licht heeft gebracht.