• New Scientist
  • Reader
  • Volledig uitgeschakeld

Volledig uitgeschakeld

New Scientist | Londen | Philip Ball | 03 april 2017

Zonder verdoving zou een operatie hels pijnlijk zijn. Maar het plotseling uitschakelen van je bewustzijn is ook een heftige medische ingreep. Wat gebeurt er precies als het licht uit gaat?

Tel langzaam terug vanaf tien… Voordat je bij zeven bent aangeland, gaat het licht al uit.

Zoals iedereen die weleens onder zeil is gebracht kan getuigen, is een volledige narcose een behoorlijk drastische medische ingreep, die onvermijdelijk doet denken aan een voorproefje van de dood.

Algehele anesthesie werd voor het eerst toegepast voor operaties in de jaren veertig van de negentiende eeuw. Het onthutsende is dat we nog steeds niet echt weten hoe het werkt.

We weten dat anesthesiemiddelen de uitwisseling van signalen tussen neuronen in de hersenen onderdrukken. We denken te weten op welke moleculen de middelen inwerken. Maar hoe ze precies hun verdovende werk doen, is een raadsel.

Ondanks dit gebrek aan kennis slagen anesthesisten er gelukkig in om de medicamenten effectief aan te wenden. Maar als we beter begrepen wat er nu precies in het lichaam gebeurt, zouden we niet alleen beter in staat zijn om de zeldzame maar zeer reële gevaren van anesthesie te vermijden, maar ook medicijnen kunnen ontwikkelen die zich exacter op hun doel richten. Bovendien zouden we dan een beter beeld krijgen van het bewustzijn zelf en wat het betekent om dat in- en uit te schakelen.

Sleutel in een slot

De laatste jaren zijn uit biochemisch en, verrassender, biofysisch onderzoek wel aanwijzingen gekomen voor de manier waarop anesthesie werkt. Maar hoe dicht zijn we bij de oplossing van het raadsel, oftewel: zullen we binnenkort weten hoe narcose precies het licht uitdoet?

Veel medicamenten werken min of meer als een ‘sleutel in een slot’. Ze blokkeren biochemische processen doordat ze precies passen op specifieke bindingsplekken van moleculen. Dat lijkt de manier te zijn waarop sommige typen verdovingsmiddelen, waaronder slaapmiddelen, de communicatie tussen onze neuronen onderbreken.

Maar er zijn verrassend veel verschillende stoffen die ons onder zeil kunnen brengen, van steroïden met hun grote moleculen tot vrij rondvliegende, solitaire atomen.
Neem bijvoorbeeld xenon, een gas dat bestaat uit solitaire atomen die geen gewone chemische interacties met iets anders aangaan. Deze slome, onverschillige balletjes staan zo ver af van de fijn gemodelleerde moleculen waaruit de meeste medicamenten bestaan als je je maar voor kunt stellen. Toch wordt xenon vrij vaak als narcosemiddel gebruikt. Hoe kan zo’n eenvoudige stof zo’n opmerkelijk effect hebben?

© ALE + ALE
© ALE + ALE

Xenon gaat niet goed samen met water, dat de voorkeur geeft aan geladen deeltjes zoals zoutionen. Omdat het geen concentraties van positieve of negatieve lading heeft, past xenon gemakkelijker in een niet-polaire omgeving, zoals het vettige binnenste van de membranen rond onze cellen.

Dit is een kenmerk van veel anesthesiemiddelen, van lachgas tot chloroform, zoals de Duitse farmacoloog Hans Meyer en de Britse fysioloog Charles Overton meer dan een eeuw geleden hebben ontdekt. Onafhankelijk van elkaar zagen zij dat de kracht van veel narcosemiddelen overeenkomt met het gemak waarmee ze oplossen in olijfolie: hoe beter oplosbaar de stof, hoe minder je ervan nodig hebt om bewusteloosheid te veroorzaken. Dit verband is zelfs nog sterker als het gaat om hun oplosbaarheid in echte membranen, zoals die van cellen, gemaakt van vetzuren, oftewel lipiden. Meyer en Overton bedachten allebei dat anesthesiemiddelen zich kennelijk ophopen binnen de membranen, waardoor die opzwellen of vervormen en hun vermogen om signalen over te brengen verandert.

Op een kritisch punt of bij een kritische temperatuur kan een systeem een plotselinge verandering ondergaan. Zo kan een magneet zijn magnetisme kwijtraken, of kan een mengsel van twee vloeistoffen zich scheiden

Elektrische signalen verplaatsen zich langs zenuwcellen via de beweging van positief of negatief geladen ionen. Deze stromen de cel in en uit via ionenkanalen – eiwitten in de celmembraan die gerangschikt zijn in de vorm van een tunnel. Wanneer het verschil in voltage tussen de binnenkant en de buitenkant van een cel een kritische drempel bereikt, zet dit een signaal in gang en komen neurotransmitters vrij op de synaps, oftewel het raakpunt, met naburige cellen. Deze chemicaliën stromen over de ruimte tussen de cellen en hechten zich aan ionenkanalen op de volgende cel, waar ze, afhankelijk van het type neurotransmitter, de signalen ofwel versterken, ofwel verzwakken.

Het Meyer-Overtonmodel leek aan te geven dat moleculen van narcosemiddelen bij de synapsen worden opgenomen in celmembranen en daar signalen tussen de cellen blokkeren, mogelijk door te veroorzaken dat de wanden van vettige moleculen opzwellen, zodat de ionenkanalen worden afgesloten.

Het was goed bedacht, maar te simpel. In 1997 kwam scheikundige Robert Cantor van Dartmouth College in New Hampshire met een nadere uitwerking van dit proces. Hij stelde dat narcosemiddelen niet zozeer altijd de hele membraan doen opzwellen, maar dat ze tegen de moleculen rond ionenkanalen botsen, waardoor ze de manier waarop die op elkaar gepakt zitten beïnvloeden en de kromming van de membraan zelf veranderen. Hoe dit precies werkte werd echter niet duidelijk, en de veranderingen die er het gevolg van waren zouden zo klein zijn dat moeilijk te zien was hoe ze veel verschil konden maken.

Maar nu zijn er aanwijzingen dat zulke kleine effecten wel degelijk grote gevolgen kunnen hebben. Natuurkundige Ben Machta van Princeton University en biofysicus Sarah Veatch van de University of Michigan denken dat narcosemiddelen misschien de ‘kritische temperatuur’ van de celmembraan beïnvloeden, waardoor het systeem gevoelig wordt voor geringe veranderingen. Dit is een basisconcept in de natuurkunde: op een kritisch punt of bij een kritische temperatuur kan een systeem een plotselinge verandering ondergaan. Zo kan een magneet zijn magnetisme kwijtraken en een mengsel van twee vloeistoffen zich bijvoorbeeld scheiden.

In 2012 betoogden Machta en Veatch, in samenwerking met natuurkundige James Sethna aan de Cornell University, dat de moleculen die het celmembraan vormen zich voortdurend herschikken wanneer ze de kritische temperatuur naderen. In het membraan bevinden zich ‘vlotten’ van regelmatig gestapelde moleculen, voornamelijk cholesterol en verzadigde vetten, die ronddrijven in een minder geordende omgeving van onverzadigde vetten. De onderzoekers namen aan dat sommige ionenkanalen alleen opengaan, of gemakkelijker opengaan, als ze worden omgeven door bepaalde moleculen – een hoeveelheid cholesterol, bijvoorbeeld. Dicht bij het kritische punt zijn deze moleculen actiever, dus in het hele membraan zullen deze vlotten voortdurend gevormd worden en weer uiteenvallen. Dan is er een goede kans dat het ionenkanaal de omgeving krijgt die het nodig heeft om open te gaan.

Als anesthesiemoleculen echter bij het membraan komen en de temperatuur veranderen die nodig is om deze kritische toestand te bereiken, krijgen de ionenkanalen niet langer met die verscheidenheid aan omgevingen te maken, en dan kan het gebeuren dat ze dicht blijven. ‘Het kan zijn dat cellen, of medicamenten, de activiteit van ionenkanalen aanpassen doordat ze het membraan veranderen,’ zegt Veatch. ‘Misschien is dat wat gebeurt tijdens algehele narcose.’

Exotische mogelijkheid

In een serie experimenten toonden Machta en Veatch aan dat alcoholsoorten met anesthesie-eigenschappen, zoals ethanol, inderdaad deze kritische temperatuur verlagen, wat betekent dat het membraan kouder zou moeten zijn dan normaal om de vlotten zo’n dynamische variatie in omvang en vorm te laten krijgen. Bovendien vonden ze dat twee lipide minnende medicamenten die volgens de Meyer-Overton-regel zouden moeten werken als anesthesiemiddel maar dat niet doen, er niet in slagen deze kritische temperatuur te veranderen.

Andere stoffen daarentegen, zoals hexadecanol, verhogen de kritische temperatuur. Zouden deze dus de verdoving tegengaan? Dat is precies wat Matcha en Veatch vorig jaar ontdekten. In ieder geval in kikkervisjes bleek dat hexadecanol tegen het anesthesie-effect van ethanol inging.

Matcha en zijn collega’s zijn nu op zoek naar manieren om direct op moleculair niveau naar de omgeving rond ionenkanalen te kijken, in de hoop daarmee hun ideeën te kunnen verifiëren.

Biofysicus Luca Turin aan het Alexander Fleming Biomedisch Onderzoekscentrum in het Griekse Vari ziet een meer exotische mogelijkheid. Het is niet de eerste keer dat Turin met grote, maar controversiële ideeën komt. Hij opperde al eerder de theorie dat onze reukzin werkt via kwantummechanica. Volgens zijn redenering pikken we een geur niet op via de vorm van bepaalde moleculen, maar vangen we de trillingen van die moleculen op, die weer invloed hebben op overspringende elektronen in onze geurreceptoren.

Nu denkt hij dat sommige algehele narcosemiddelen iets vergelijkbaars doen. Xenon ‘heeft geen chemie en geen vorm, maar het heeft wel natuurkunde’, zegt Turin. Hij beweert dat xenon zichzelf rechtstreeks in eiwitten brengt en de signaalwerking beïnvloedt. Dit zou het kunnen doen door nieuwe, energetisch gunstige paden te bieden waarlangs individuele elektronen met behulp van de magie van de kwantummechanica van het ene deel van de molecuul naar een ander deel kunnen springen. Als een narcosemiddel inderdaad zulke elektronstromen zou gebruiken, zou dat zichtbaar worden door veranderingen in de spin, een eigenschap die waarneembaar is bij solitair overspringende elektronen, maar niet als zij via een waterstofbrug met een ander elektron zijn verbonden. En inderdaad hebben Turin en zijn team in fruitvliegjes die verdoofd waren door chemische medicamenten waaronder xenon, lachgas en chloroform, een toename in elektronspin gevonden.

Het is lastig te weten wat je uit zulke ruwe metingen moet afleiden. Maar de uitdaging van Turin aan de conventionele wijsheid houdt hier niet op. Hij wijst op experimenteel bewijs dat anesthesiemiddelen zich helemaal niet op synaptische membranen richten, maar zich in plaats daarvan binden aan membraaneiwitten in de mitochondria, de compartimenten binnen cellen die energie produceren. ‘Wat is het verband tussen mitochondria en de neuronenfunctie?’ zegt Turin. ‘Niemand weet het, maar daar ligt de schat begraven.’

Als we weten wat er werkelijk bij een anesthesie gebeurt, kunnen we betere middelen ontwerpen

Toch houdt de algemene opvatting zich bij synaptische ionenkanalen – en grotendeels bij het idee dat anesthesiemoleculen zich rechtsreeks daarop richten, niet via een of andere invloed op hun membraanomgeving. Enkele van de krachtigste, intraveneus toegediende anesthesiemiddelen lijken zich inderdaad rechtstreeks aan deze ionenkanalen te binden. En de activiteit van deze medicamenten is sterk gevoelig voor vorm – spiegelbeeldige vormen van dezelfde moleculen hebben een verschillende potentie – wat wijst op een conventioneel slot-en-sleutelmechanisme.

Volgens Stuart Forman, anesthesioloog aan het Massachusetts General Hospital in Boston, zijn er aanwijzingen dat zelfs geïnhaleerde, uit kleine moleculen bestaande middelen zich rechtsreeks aan ionenkanalen binden. Overigens, zegt neurowetenschapper Peter Århem van het Karolinska-instituut in het Zweedse Stockholm, het feit dat anesthesiemoleculen een voorkeur hebben voor vettige omgevingen, betekent niet per se dat ze zich op de membranen richten, zoals enkele andere theorieën beweren. Misschien gaat het ze om de waterafstotende holtes aan de eiwitten in de ionenkanalen. ‘Maar ik zou graag andere verklaringen horen,’ zegt hij.

Dus hoe intrigerend deze nieuwe, op de natuurkunde gebaseerde ideeën ook zijn, er moet nog heel wat gebeuren willen ze andere wetenschappers overtuigen. Forman heeft geleerd om voorzichtig te zijn met theorieën die zijn gebaseerd op biofysica en niet op biochemie. ‘Ik noem het zombietheorieën,’ zegt hij. Experimenten slagen er niet in ze leven in te blazen, maar ze kunnen ook niet definitief doodverklaard worden.

Zombietheorieën of niet, de raadsels van de anesthesie oplossen is meer dan een academische kwestie. Soms ontstaan er bij een narcose ernstige complicaties. Het gebeurt maar zelden dat iemand aan de narcose overlijdt, maar het komt wel voor; minder ernstige bijwerkingen zijn vrij algemeen. Als we weten wat er werkelijk bij een anesthesie gebeurt, kunnen we betere middelen ontwerpen. Wat Forman betreft bieden de krachtiger slot-en-sleutelmoleculen daarvoor het meeste perspectief, omdat die gemakkelijker in te passen zijn in een ontwerp – je kunt nu eenmaal niet veel doen om de effecten van een middel als xenon te verfijnen. Bovendien kunnen deze krachtiger medicamenten in lagere doseringen worden toegepast, en kunnen ze zich selectiever op hun doel richten. Het raadsel is nog niet opgelost, maar de meest recente theorieën bieden misschien kansen om schade te beperken. Op zijn minst laten ze zien hoe inventief we moeten zijn in onze pogingen erachter te komen wat er werkelijk gebeurt wanneer het licht uitgaat.

Auteur: Philip Ball
Vertaler: Annemie de Vries

New Scientist
Verenigd Koninkrijk | weekblad | oplage 82.000

Een van de beste en meest toegankelijke wetenschapstijdschriften ter wereld. Stimulerend, met veel aandacht voor het milieu en industriële vernieuwing. Onderdeel van Reed Elsevier.

Dit artikel van Philip Ball verscheen eerder in New Scientist.
Recent verschenen
Een remedie tegen navelstaren?
Schrijf je in voor onze nieuwsbrief.
Onze nieuwsbrief wordt wekelijks verzonden.
inschrijven

360 is jarig en trakteert!

Schrijf je in voor de nieuwsbrief en krijg 3 maanden gratis toegang tot 360 online.